Karakteristik farmakologi dexmedetomidine dan penerapannya pada delirium pasca operasi pada pasien usia lanjut

Delirium pasca operasi mengacu pada delirium yang terjadi pada pasien setelah menjalani prosedur pembedahan. Ciri utamanya adalah gangguan tingkat kesadaran dan gangguan kognitif, dengan fluktuasi kondisi yang besar dan perjalanan penyakit yang relatif singkat. Dexmedetomidine (DEX) merupakan obat hipnotis sedatif jenis baru yang mempunyai efek menghambat sistem saraf simpatis, sedasi, analgesia sedang, penurunan dosis anestesi, dan penurunan delirium pasca operasi.

Dalam beberapa tahun terakhir, dexmedetomidine semakin banyak digunakan dalam pencegahan dan pengobatan delirium pasca operasi (POD) pada pasien usia lanjut. Artikel ini merangkum dan merangkum karakteristik farmakologis dexmedetomidine dan aplikasi terkait pada delirium pasca operasi pada pasien lanjut usia. Delirium adalah komplikasi umum setelah operasi besar. Menurut laporan literatur, kejadian delirium pasca operasi pada pasien lanjut usia di atas 65 tahun mencapai 54,4%, jauh lebih tinggi dibandingkan komplikasi parah pasca operasi seperti infark miokard dan gagal napas.

Terjadinya delirium pasca operasi dapat menimbulkan serangkaian efek buruk pada pasien, antara lain perawatan ICU yang berkepanjangan, peningkatan biaya rawat inap, peningkatan kejadian komplikasi perioperatif, dan penurunan fungsi kognitif jangka panjang. Dexmedetomidine adalah obat agonis reseptor α2 yang sangat selektif, masing-masing dapat bekerja pada sistem saraf pusat dan perifer, memberikan efek anti kecemasan, hipnotis sedatif, analgesik sedang, dan efek lainnya yang baik. Mereka banyak digunakan dalam praktik klinis sebagai bahan pembantu sedatif untuk intubasi trakea pada pasien bedah, pemeliharaan anestesi, dan ventilasi mekanis pada pasien ICU.

Banyak literatur telah mengkonfirmasi bahwa dexmedetomidine memiliki efek anti-inflamasi dan neuroprotektif, yang secara efektif dapat meringankan cedera reperfusi iskemia serebral dan mengurangi kejadian delirium pasca operasi. Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa dalam studi terkontrol plasebo terhadap dexmedetomidine dan saline, penggunaan dexmedetomidine dapat mengurangi kejadian delirium pasca operasi pada pasien lanjut usia yang menjalani operasi non jantung sebesar 50% dibandingkan dengan kelompok kontrol. Artikel ini merangkum serangkaian informasi relevan tentang karakteristik farmakologis dexmedetomidine hidroklorida dan penerapannya pada delirium pasca operasi pada pasien lanjut usia, untuk memberikan panduan yang lebih komprehensif dalam pekerjaan klinis.

1. Delirium pasca operasi

Delirium pasca operasi merupakan disfungsi otak yang disebabkan oleh berbagai faktor antara lain usia lanjut, gangguan kognitif pra operasi, penyakit penyerta dengan penyakit lain, dan stres traumatik yang semuanya dapat meningkatkan kejadian delirium pasca operasi. Delirium pasca operasi terutama bermanifestasi sebagai gangguan tingkat kesadaran, defisit perhatian, dan gangguan kognitif. Manifestasi klinisnya mempunyai dua ciri yang berbeda, yaitu onset akut dan perjalanan penyakit yang berfluktuasi. Onset akut mengacu pada timbulnya gejala secara tiba-tiba dalam beberapa jam atau hari.

Fluktuasi kondisi mengacu pada gejala yang sering muncul, hilang, memburuk, atau berkurang dalam waktu 24 jam, dengan fluktuasi yang signifikan dan periode terjaga yang sedang. Insiden delirium pasca operasi pada pasien usia lanjut cukup tinggi, namun studi klinis menunjukkan bahwa 40% delirium pasca operasi dapat dicegah. Bagi pasien yang pernah mengalami delirium pasca operasi, prinsip deteksi dini dan pengobatan harus dipatuhi, dengan upaya semaksimal mungkin untuk mengurangi keparahan delirium dan memperpendek durasi terjadinya delirium. Saat ini, tidak ada konsensus yang jelas mengenai patogenesis delirium. Teori yang dipelajari dan diakui secara luas antara lain teori respon inflamasi, teori respon stres, teori ritme sirkadian, dan teori kolinergik.

2. Karakteristik farmakologi dexmedetomidine

Dexmedetomidine, nama kimia 4- [(1S) -1- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] -1H-imidazole, adalah enantiomer tangan kanan dari medetomidine dan merupakan pilihan tinggi yang umum digunakan dalam praktik klinis agonis reseptor adrenergik α 2 mempunyai efek anti cemas, sedatif, hipnotis, dan analgesik.

2.1 Efek pada sistem saraf pusat: Efek sedatif dan hipnotis dexmedetomidine dimanifestasikan oleh aksinya pada reseptor lokus coeruleus α 2 batang otak menghasilkan respons tidur fisiologis. Efek analgesik dexmedetomidine dicapai dengan bekerja pada lokus coeruleus, sumsum tulang belakang, dan organ perifer α Diimplementasikan melalui 2 reseptor.

Sebuah studi tentang operasi tumor otak menunjukkan bahwa efek sedatif dan analgesik dari dexmedetomidine dapat menurunkan laju metabolisme otak dan aliran darah otak pada pasien tumor otak, menurunkan tekanan intrakranial, memfasilitasi ekstubasi dini setelah operasi, dan juga mengurangi penggunaan obat anestesi dan opioid. . Selain efek sedatif, hipnotis, anti kecemasan, dan analgesik konvensional, dexmedetomidine juga memiliki efek neuroprotektif tertentu pada otak (mekanisme efek neuroprotektif dexmedetomidine akan diuraikan secara rinci di bawah).

2.2 Efek pada sistem pernafasan: Dexmedetomidine memiliki efek ringan pada sistem pernafasan sambil memberikan efek sedatif dan hipnotis. Efek sedatif dan hipnotis ini mirip dengan tidur fisiologis, dan perubahan ventilasi juga mirip dengan tidur normal, sehingga depresi pernapasan lebih sedikit. Dalam percobaan yang membandingkan konsentrasi remifentanil dan dexmedetomidine dalam darah in vivo, konsentrasi dexmedetomidine dalam darah mencapai 2,4 μG/L, tidak ada efek penghambatan pernapasan dari dexmedetomidine yang diamati. Namun, dexmedetomidine dapat menyebabkan obstruksi jalan napas dengan mengendurkan ketegangan otot faring, dan observasi ketat tetap diperlukan dalam pengobatan klinis untuk menghindari efek samping.

2.3 Efek pada sistem kardiovaskular: Efek dexmedetomidine pada sistem kardiovaskular terutama diwujudkan dalam detak jantung yang melambat dan penurunan resistensi pembuluh darah sistemik, yang menyebabkan penurunan curah jantung dan hipotensi. Efek dexmedetomidine pada tekanan darah dapat bermanifestasi sebagai efek dua arah, dengan konsentrasi dexmedetomidine yang rendah mengurangi tekanan darah dan konsentrasi dexmedetomidine yang tinggi meningkatkan hipertensi.

Reaksi merugikan yang paling umum dari dexmedetomidine adalah terjadinya efek samping kardiovaskular, terutama termasuk hipotensi dan bradikardia. Alasan utamanya adalah dexmedetomidine menstimulasi reseptor α2 di jantung, menghambat sistem saraf simpatis, menyebabkan bradikardia refleksif dan terjadinya hipotensi. Untuk efek samping seperti hipotensi dan bradikardia yang disebabkan oleh dexmedetomidine, metode pengobatan terutama mencakup memperlambat atau menghentikan infus obat, mempercepat penggantian cairan, mengangkat anggota tubuh bagian bawah, dan menggunakan obat vasopresor (seperti atropin dan glukuronium bromida). Selain itu, penelitian menemukan bahwa dexmedetomidine juga memiliki efek perlindungan tertentu pada miokardium iskemik setelah oklusi aliran darah koroner.

3. Penerapan dan kekurangan obat tradisional pada delirium pasca operasi pada pasien lanjut usia

3.1 Obat antipsikotik: Penelitian sebelumnya menemukan bahwa haloperidol dosis rendah dapat mengurangi kejadian delirium pasca operasi pada pasien lanjut usia di ICU. Dengan berkembangnya teknologi diagnostik dan penelitian multi-pusat berskala besar, dalam beberapa tahun terakhir, hasil penelitian menunjukkan bahwa haloperidol tidak dapat mengurangi kejadian delirium pada pasien lanjut usia yang sakit kritis, juga tidak dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup jangka pendek pasien lanjut usia. yang sudah mengalami delirium pasca operasi. Haloperidol memiliki reaksi merugikan pada sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskular selama penggunaan, seperti reaksi sistem ekstravertebral, pemanjangan interval QT, aritmia, hipotensi, dll. Oleh karena itu, dalam praktik klinis tidak dianjurkan untuk menggunakan obat jenis ini sebagai pengobatan rutin. untuk mencegah delirium.

3.2 Inhibitor kolinesterase: Meskipun beberapa penelitian menunjukkan korelasi antara defisiensi kolinergik dan delirium, beberapa penelitian menunjukkan bahwa inhibitor kolinesterase tidak berpengaruh dalam mencegah delirium pasca operasi pada pasien lanjut usia. Saat ini, penggunaan inhibitor kolinesterase dalam praktik klinis tidak dianjurkan untuk pencegahan dan pengobatan delirium pasca operasi pada pasien usia lanjut.

3.3 Obat benzodiazepin: Untuk delirium yang disebabkan oleh penghentian alkohol atau penghentian obat benzodiazepin, obat ini dapat digunakan. Bagi pasien delirium biasa atau pasien delirium risiko tinggi yang tidak mengalami putus alkohol atau putus obat benzodiazepin, penggunaan obat ini dapat meningkatkan risiko delirium. Oleh karena itu, tidak disarankan menggunakan obat jenis ini untuk pengobatan delirium secara rutin.

4. Penerapan dan keunggulan dexmedetomidine pada delirium pasca operasi pada pasien usia lanjut

4.1 Perlindungan Saraf Otak: Sebagai obat penenang dan hipnotis jenis baru, dexmedetomidine semakin banyak digunakan dalam praktik klinis. Hoffman dkk. ditemukan untuk pertama kalinya dalam percobaan pada hewan bahwa dexmedetomidine memiliki efek neuroprotektif pada otak, yang dapat membalikkan atemizole antagonis 2-Adrenergik. Uji coba acak terkontrol plasebo double-blind oleh Su et al. menemukan bahwa penggunaan profilaksis dexmedetomidine dosis rendah (0-1 per jam) μ G/kg dapat secara efektif mengurangi kejadian delirium pada pasien lanjut usia di ICU 7 hari setelah operasi.

Carrasco dkk. menemukan bahwa dibandingkan dengan haloperidol, dexmedetomidine dapat mempersingkat waktu rawat inap dan mengurangi kejadian delirium pada pasien tanpa ventilasi mekanis di ICU. Saat ini sudah banyak penelitian mengenai mekanisme perlindungan dexmedetomidine pada saraf otak. Sejumlah besar literatur telah mengkonfirmasi bahwa dexmedetomidine terutama memberikan efek neuroprotektif pada otak dengan menghambat aktivitas saraf simpatis, mengurangi konsentrasi katekolamin, menghambat pelepasan glutamat, dan mengatur apoptosis sel.

4.1.1 Penghambatan aktivitas sistem saraf simpatis: mengurangi konsentrasi katekolamin: Dexmedetomidine dapat menghambat aktivitas sistem saraf simpatis dan secara langsung bekerja pada badan sel dan dendrit neuron monoamina di otak Reseptor α 2 mengurangi pelepasan katekolamin dari norepinefrin ujung saraf. Dexmedetomidine dapat mengurangi pelepasan faktor inflamasi dan sitokin pada tikus syok akibat endotoksin dengan cara menghambat sistem saraf simpatis dan mengurangi respon stres dalam tubuh. Dexmedetomidine dapat meringankan kejang pembuluh darah akibat perdarahan subarachnoid pada kelinci dengan cara menghambat pelepasan katekolamin di jaringan otak, dan memiliki efek perlindungan pada cedera otak.

4.1.2 Konsentrasi ion kalsium yang seimbang: Penghambatan pelepasan glutamat: Iskemia dan hipoksia dapat menyebabkan pelepasan asam amino rangsang (seperti glutamat) di otak. Konsentrasi glutamat yang tinggi dapat menyebabkan eksitasi berlebihan pada reseptor N-metil-D-aspartat di neuron, menyebabkan masuknya ion kalsium dan aktivasi protease yang bergantung pada kalsium, menyebabkan kerusakan sitoskeletal dan kerusakan radikal bebas. Dexmedetomidine dapat mengaktifkan membran prasinaptik α 2-AR, menghambat saluran kalsium berpintu tegangan tipe-N dan secara langsung menghambat masuknya ion kalsium; Pada saat yang sama, ia juga dapat membuka saluran kalium ke luar, mendepolarisasi membran prasinaps, secara tidak langsung menghambat masuknya ion kalsium, dan dengan demikian menghambat pelepasan glutamat.

4.1.3 Regulasi apoptosis sel: Apoptosis sel adalah kematian terprogram aktif dari organisme multiseluler yang dikendalikan oleh banyak gen, terutama melibatkan caspase-1, caspase-3, dll. Eksperimen terpisah menemukan bahwa dexmedetomidine dapat menghambat ekspresi caspase-3, mencegah dampaknya terhadap fungsi neurokognitif jangka panjang, dan meringankan cedera reperfusi iskemia pada paru-paru tikus.

4.2 Mengurangi Dosis Anestesi: Dexmetomidine sering digunakan sebagai tambahan anestesi dalam praktik klinis, dan memiliki efek sinergis dengan anestesi inhalasi, propofol, midazolam, dan opioid. Bila digunakan bersamaan, dapat mengurangi dosis obat anestesi lainnya. Menurut laporan literatur, anestesi inhalasi seperti sevoflurane dan isoflurane dapat meningkatkan permeabilitas sawar darah-otak (BBB), sehingga meningkatkan terjadinya dan perkembangan delirium pasca operasi.

Dexmedetomidine mengaktifkan reseptor α 2 sistem saraf pusat dapat memperbaiki disfungsi sumbu adrenal hipofisis hipotalamus (HPA), melemahkan respon stres, dan mengurangi kerusakan pada sistem sensorik dan motorik setelah anestesi sevoflurane.

4.3 Menjaga kestabilan hemodinamik: Pasien lanjut usia, terutama yang memiliki penyakit penyerta seperti hipertensi dan penyakit jantung koroner, sebaiknya memperhatikan menjaga kestabilan hemodinamik selama pembedahan untuk menghindari fluktuasi tekanan darah yang drastis. Pada operasi kraniotomi, rangsangan nyeri yang kuat dapat mengaktifkan sistem saraf simpatis, menyebabkan peningkatan tekanan darah dan tekanan intrakranial secara signifikan. Penelitian Sanders et al. menunjukkan bahwa pemberian dexmedetomidine pada pasien anestesi umum yang menjalani reseksi tumor intrakranial dapat mengurangi fluktuasi hemodinamik yang parah selama kraniotomi, diseksi kulit kepala, dan prosedur lainnya, serta mengurangi dosis obat antihipertensi.

5. Rekomendasi metode dan dosis dexmedetomidine untuk delirium pasca operasi pada pasien usia lanjut

Baik sedasi adjuvan intraoperatif maupun sedasi ICU pascaoperasi dengan dexmedetomidine telah terbukti mengurangi kejadian delirium pascaoperasi pada pasien usia lanjut dan memperpendek durasi delirium pascaoperasi. Uni Eropa telah menyetujui dexmedetomidine untuk obat penenang pada pasien dewasa. Reaksi merugikan yang paling umum dari infus dexmedetomidine adalah terjadinya kejadian kardiovaskular, terutama termasuk hipotensi dan bradikardia. Dalam penggunaan klinis, perhatian harus diberikan pada terjadinya hipotensi dan bradikardia pada pasien. Meskipun situasi seperti ini memiliki insiden yang rendah dalam praktik klinis, namun tetap harus ditanggapi dengan serius dan dicegah untuk menghindari terjadinya serangan jantung. Orang lanjut usia seringkali mengalami penurunan fungsi ginjal. Saat menggunakan dexmedetomidine, yang terutama diekskresikan melalui ginjal, beban injeksi lambat 0,5 harus dipertimbangkan untuk waktu μ G/kg, infus lebih dari 10 menit, atau tanpa beban digunakan untuk pencegahan.